利用CRISPR文库筛选技术，解码癌细胞触发γδT细胞检测新途径
CRISPR文库筛选已经成为生命科学研究中的重要工具，通过功能性筛选和富集及后续PCR扩增和深度测序分析，可以用于寻找新的治疗靶点、发现新的基因功能以及研究基因调控网络等领域。
γδT细胞是一种特殊类型的T细胞，具有独特的免疫功能。相比于其他T细胞，γδT细胞具有更广泛的TCR多样性，可以识别和应对更多的病原体。此外，γδT细胞也具有更快的反应速度和更高的细胞毒性，使其在抗感染和肿瘤免疫等方面具有重要作用。
Vγ9Vδ2 T细胞是人类γδT细胞中最丰富的亚群，Vγ9Vδ2 T细胞的TCR具有更高的亲和力和更广泛的抗原特异性，能够识别和攻击多种病原体和肿瘤细胞。
美国格拉斯通研究所、加州大学旧金山分校和芝加哥大学等研究机构的科学家们在国际顶尖学术期刊《Nature》上发表了题为：CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδT cell detection 的研究论文。
该研究使用CRISPR全基因组筛选技术，确定了γδT细胞识别癌细胞的途径。研究发现，在癌细胞中，应激反应的增加会进一步提高嗜丁酸蛋白的丰度，从而激活γδT细胞并促进其识别和破坏癌细胞。该过程依赖于AMPK信号通路，而使用AMPK小分子激动剂二甲双胍可以增强γδT细胞对癌细胞的杀伤能力。
研究团队使用两个全基因组CRISPR筛选发现了癌细胞与Vγ9Vδ2 T细胞相互作用的功能分子决定因素。研究发现，细胞代谢危机期间嗜丁酸蛋白BTN3A和BTN2A1的诱导依赖于AMP活化蛋白激酶（AMPK）。接下来，研究团队在癌细胞系和癌症患者肿瘤细胞来源的类器官中证实，AMPK的小分子激动剂可以激活AMPK，促进BTN2A1-BTN3A复合物的表达，进而增加Vγ9Vδ2 T细胞受体介导的肿瘤杀伤作用。
通过CRISPR筛选技术，研究人员成功解码了癌细胞触发γδT细胞检测的途径。AMPK的小分子激活可以增加BTN2A1-BTN3A复合物的表达，并促进vγ9vδ2 T细胞受体介导的杀伤，这种代谢应激诱导配体上调的AMPK依赖性机制进一步加深了我们对γδ T细胞应激监测的理解，并为增强γδ T细胞的抗癌活性提供了新的途径。
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参考文献
Murad R. Mamedov et al. CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06482-x.
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