【行业资讯】2023年基因编辑在医学领域的亮眼表现
今年，监管机构首次批准了基因编辑疗法。目前正在进行150多项基因编辑疗法的临床试验，涉及血液和实体癌症、遗传性罕见疾病（包括血液、眼睛和代谢紊乱）、细菌和病毒疾病等。CRISPR-Cas、base editors、TALENS、锌指核酸酶、Cas-CLOVER和RNA editors现在已经进入临床阶段，而较新的基因编辑方式，如prime editors也在朝着这个方向发展。让我们一起回顾今年CRISPR医学领域的一些最重要的亮点。
首个基因编辑疗法被批准
2023年11月，英国药品和保健产品监管机构成为第一个批准基因编辑疗法的监管机构，创造了历史。由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals共同开发的CASGEVYTM (exa-cel)在英国被批准用于治疗12岁及以上患者的镰状细胞贫血病(SCD)和地中海贫血(BT)。
SCD和BT是遗传性血液疾病，属于一个更大的被称为血红蛋白病的遗传性疾病家族，是由制造血红蛋白的一种基因突变引起的。SCD的特征是血红蛋白缺陷，而BT的特征是血红蛋白缺乏。患有严重SCD的人可能会经历非常痛苦的炎症发作，称为血管闭塞现象(VOEs或VOCs)，严重和危及生命的感染以及贫血。严重BT患者通常需要定期（每3-5周）终身输血来治疗贫血。SCD最常见于非洲或加勒比血统的人，而BT主要影响地中海、南亚、东南亚和中东血统的人。SCD是由单一突变引起的，而BT可以通过同一基因中200多种不同的突变而产生。
CASGEVY被设计用于治疗SCD和BT，该方法不需要考虑个体患者中存在的潜在突变，因为它使用CRISPR开启胎儿血红蛋白的产生，这种蛋白在胎儿发育过程中至关重要，但随后在生命早期迅速关闭。使用这种方法，同样的疗法可以用于治疗两种疾病。干细胞首先从患者的骨髓中取出，然后在实验室中进行CRISPR编辑，使其再次产生胎儿血红蛋白，最后注射回患者的血液中。CASGEVY获得批准是基于1、2和3期临床试验的数据，以评估其安全性和有效性。这些试验表明，这种新的治疗方法可以消除SCD患者体内严重的挥发性有机化合物，并在大多数SCD患者和输血依赖性BT患者中安全地恢复健康的血红蛋白生成。
体内base-editing疗法可以减少严重心脏病患者的有害胆固醇
虽然大多数正在进行的基因编辑临床试验正在评估针对罕见疾病、遗传性疾病或各种癌症的新型实验疗法，但总部位于波士顿的Verve Therapeutics正在利用base-editing的力量来改变目前心血管疾病的治疗标准。
Verve的热门候选药物Verve -101正在开发用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的单剂量药物。这是一种遗传性疾病，其特征是血液中所谓的有害胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇或LDL-C）水平终生升高，从而导致患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加。
2023年11月，Verve Therapeutics宣布单剂量VERVE101可以降低人体有害胆固醇水平。该数据来自正在新西兰和英国进行的VERVE-101 1b期心脏临床试验，是体内base-editing的首个人体验证临床数据。
VERVE-101是临床中唯一的体内base-editing疗法，它被设计为通过永久关闭肝脏中PCSK9的胆固醇升高基因来起作用。在之前的一次采访中，Verve的首席执行官Sekar Kathiresan解释了Verve是如何用Verve -101模仿其中一种变体的效果的，在10名试验参与者中，单次注射VERVE-101使血液中的LDL水平降低了55%。
Base-edited CAR-T细胞疗法根除了年轻患者无法治愈的白血病
2022年12月，英国大奥蒙德街儿童医院（GOSH）报道称，来自英国莱斯特的13岁女孩Alyssa成为世界上第一个接受base-editing T细胞治疗罕见儿童癌症T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的患者，这也是首次报道base-editing技术在人类中的应用。在接受实验性治疗之前，Alyssa已经接受了所有其他治疗方案，她的疾病复发且预后较差。值得注意的是，她的癌症在接受base-edited细胞(BE CAR-7)治疗的28天内得到缓解。
今年6月，Alyssa病情恢复良好，据报道，第二名青少年在相同的时间内使用相同的BE CAR-7治疗方案成功清除了白血病。这两名患者均作为正在进行的BE CAR-7一期试验的一部分接受治疗，该试验由GOSH赞助，目前正在英国招募年龄在6个月至16岁之间的复发/难治性T细胞白血病患者，计划进行骨髓移植。在给药前给试验参与者进行淋巴消耗化疗，单次输注冷冻保存的BE CAR-7细胞，以延长输注细胞的持久性，从而提高治疗的有效性。
BE CAR-7被设计成一种通用的、现成的CAR- T细胞疗法，它是用健康的志愿者捐献的T细胞生产的。这些细胞被慢病毒转导以表达靶向CD7的嵌合抗原受体(CAR)，然后使用base-edited来灭活这些细胞中的三个基因；这些编辑允许BE CAR-7细胞逃避淋巴细胞消耗化疗，并降低移植物抗宿主病的风险。
2023年9月，BE CAR-7的设计细节和一期试验的中期数据发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)的一篇文章中。BE CAR-7项目是由Waseem Qasim教授领导的伦敦大学学院的一组研究人员与Robert Chiesa博士和GOSH的骨髓移植/CART/血化学团队合作设计和开发的。本周早些时候，Robert Chiesa博士在领英(LinkedIn)上报道，首例急性髓性白血病患者已经接受了碱基编辑、同种异体靶向cd33的CAR-T细胞治疗，这是GOSH新近开放的一项1期试验的一部分。www.edgene.cn
RNA编辑进入临床阶段
HuidaGene Therapeutics于2023年9月宣布启动世界上第一个新型CRISPR-Cas13 RNA编辑疗法。该公司正在开发HG202用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)，这是一种可由遗传和环境因素引起的眼部疾病，是老年人失明的主要原因之一。
nAMD的病理生物学主要是由血管内皮生长因子(VEGF)的扰动驱动的。VEGF的过度表达导致眼部血管生长发育异常，这是AMD的一个标志。阻断VEGF活性的治疗可以有效地治疗nAMD。然而，他们的治疗效果随着时间的推移而减弱，许多患者在治疗的第7或第8年失去了视力。此外，大约一半的nAMD患者要么对抗vegf治疗反应不佳，要么随着时间的推移对治疗的反应更弱。
HG202正在由中国天津医科大学眼科医院李晓荣教授及其团队领导的SIGHT-I期临床试验中进行评估。HG202是一种基于Cas -13的RNA编辑候选药物，包装在单个腺病毒(AAV)载体中，通过降低局部视网膜内VEGF-A mRNA的表达而起作用。这种新疗法旨在治疗对抗VEGF治疗产生耐药性的nAMD患者以及对标准疗法有反应的患者。
2023年是基因编辑蓬勃发展的一年，多个新技术纷纷投入到医学应用，为无数疑难杂症患者带来希望。相信在不久的将来，基因编辑在治疗遗传性疾病方面能够广泛应用，发展出更精确、更安全的编辑工具，在医疗领域发挥更大的作用。
艾迪基因紧密结合科研最前沿，不断探索基因编辑技术的无限可能，并带来最前沿的Prime editing技术，为广大科研企业提供精准、高效的基因点突变细胞构建服务。
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