【行业资讯】首个使用Base-Editing疗法降低人类胆固醇的试验
2023年9月，在费城举行2023年美国心脏协会科学会议上，Verve Therapeutics宣布了Verve -101正在进行的1b期心脏-1临床试验的体内base editing的首个人体验证数据。
VERVE-101:一种一次性的降低胆固醇的base editing疗法
VERVE-101代表了一种治疗FH的新方法，并且是临床中唯一的体内base editing候选药物。它被专门设计为永久关闭肝脏中的PCSK9基因，以持久降低导致疾病的低密度LDL-C。
VERVE-101由一个腺嘌呤base editor(ABE)信使RNA和一个针对PCSK9基因的优化向导RNA (gRNA)组成，两者都被包装在一个工程脂质纳米颗粒中。这些货物在体内通过血液输注被肝脏吸收。一旦进入肝脏，gRNA和编码ABE的mRNA就会被释放，导致base editor的翻译，并与gRNA一起迁移到细胞核，破坏PCSK9基因。
通过改变PCSK9的DNA基因序列，VERVE-101使目标基因失活。这已被证明可以上调LDL受体的表达，从而降低LDL- c水平，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险。
来自heart-1试验的疗效和安全性数据
根据数据，在使用VERVE-101治疗后，观察到血液PCSK9蛋白水平的剂量依赖性降低，VERVE-101支持在预期的基因组位点进行编辑。6名患者接受治疗，3名患者接受治疗剂量分别为0.45 mg/kg和0.6 mg/kg。两名接受0.45 mg/kg VERVE-101治疗的患者显示出血液PCSK9蛋白的时间平均降低了59%和84%，LDL-C降低39%和48%。接受较高剂量0.6 mg/kg治疗的患者显示，平均血液PCSK9蛋白降低47%，平均LDL-C降低55%，持续降低至少180天。
安全性
安全性分析显示，在两个低剂量队列中，VERVE-101耐受性良好，未观察到与治疗相关的不良事件。在两个高剂量组中观察到治疗相关的不良事件，包括短暂的轻度或中度输注反应和短暂的无症状的肝转氨酶升高，平均胆红素水平低于正常上限，一段时间后所有输注反应和肝转氨酶升高均消失。
正如Verve Therapeutics发布的新闻稿中所详述的那样：两名患者经历了严重的不良事件，这两名患者都是在严重的潜在疾病背景下发生的心血管事件ASCVD。在0.3 mg/kg组中，一名患者在治疗后约5周因潜在的缺血性心脏病发生致命性心脏骤停，由研究者和独立数据和安全监测委员会(DSMB)确定与治疗无关。0.45 mg/kg组的一名患者在治疗后一天发生了3级心肌梗死。由于接近给药，该事件被认为可能与治疗有关。该事件发生在给药前未向调查人员报告的不稳定胸痛症状。事件发生后冠状动脉造影显示严重左主干等效冠状动脉病变。同一患者在给药后4周多也出现非持续性室性心动过速(2级)，确定与治疗无关。
下一步临床试验
Verve在其新闻稿中宣布，heart-1试验的安全性数据支持Verve -101的进一步开发，并且观察到的不良事件与参与试验的患者人群中心脏病的严重程度一致。该1期临床试验目前正在英国和新西兰招募0.45 mg/kg和0.6 mg/kg队列的患者。由于担心Verve -101诱导的Base edits的潜在遗传性，FDA于2023年10月解除了对Verve -101的临床限制，Verve Therapeutics预计将在美国的临床地点启动Verve -101的临床试验。
2024年，Verve计划从heart-1试验的剂量递增阶段选择一个单剂量，启动并完成该试验的扩展队列。该公司还计划在获得监管机构批准后，于2024年启动另一种靶向pcsk9的体内候选药物VERVE-102的1期临床试验。
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