【前沿资讯】免费开源！首个AI基因编辑器，已成功编辑人类基因组
2024年4月23日，AI蛋白质设计初创公司Profluent Bio联合创始人兼首席执行官Ali Madani团队在bioRxi预印版上发表了一篇题为“Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences”的论文，研究展示了语言模型可以成功生成多样化的CRISPR-Cas蛋白，并证明它们可以在人类细胞中作为功能基因编辑器组装。这是首次通过完全由机器学习设计的蛋白成功编辑人类基因组，并发布了世界上第一个开源AI基因编辑器——OpenCRISPR-1，该工作原理与 CRISPR-Cas9 类似，但具有 400 多个突变，并且脱靶编辑减少了 95%，从而提高了其精确度。
这篇文章中，研究人员使用了人工智能（AI）技术，特别是大型语言模型（LLMs），来设计一种新的基因编辑工具OpenCRISPR-1。以下是他们设计OpenCRISPR-1的主要步骤：
1. 数据集构建：研究人员通过系统地挖掘26万亿字节的组装基因组和宏基因组数据，构建了一个包含超过一百万个CRISPR操作子的数据集，这个数据集被称为CRISPR-Cas Atlas。
2. AI模型训练：研究人员使用该数据集训练AI模型，以生成新的CRISPR-Cas蛋白序列。
图1 CRISPR-Cas系统设计的语言建模方法概述
3. 序列生成：通过微调AI模型，研究人员生成了四百万序列，其中一半是直接从模型生成的，另一半是通过使用自然蛋白的N端或C端序列作为提示来引导生成特定家族的序列。
4. 序列筛选：所有生成的序列都根据一系列BLAST和HMM比对标准进行了筛选，以去除退化序列。
图2 生成的蛋白家族在不同CRISPR-Cas系统类型中的频率
5. 结构预测：研究人员使用AlphaFold2对生成的序列进行了结构预测，以确保它们能够采用与自然蛋白相似的折叠结构。
图3 Cas9样蛋白的预测结构
6. 功能评估：研究人员在人类细胞中对生成的Cas9样蛋白进行了功能评估，以确定它们是否能够作为基因编辑工具。
图4 对合成的Cas酶进行编辑效率、脱靶编辑效率特异性比较等功能评估
7. 特异性编辑：研究人员特别关注了与SpCas9（一种广泛使用的CRISPR-Cas效应蛋白）兼容的序列，以便于在相同的基因组靶标上直接比较蛋白质活性。
8. OpenCRISPR-1的选定：在一系列实验和评估之后，研究人员确定了一种名为PF-CAS-182的蛋白，它在活性和特异性方面与SpCas9相当，但在序列上与之有显著差异。这个蛋白被命名为OpenCRISPR-1，并公开发布，以促进其在研究和商业应用中的广泛使用。
9. 进一步的实验验证：研究人员还对OpenCRISPR-1进行了额外的实验验证，包括测试其在不同PAM序列上的活性，以及将其转化为底编辑系统的能力。
图5 OpenCRISPR-1蛋白编辑效率、相对活性比较和不同靶位点的编辑效率比较
CRISPR基因编辑已经有彻底改变医学领域的潜力，而将人工智能添加到其中将其提升到一个全新的水平。Ali Madani等人的研究是AI在生物技术领域应用的一个突破，为未来的基因编辑技术发展提供了新的可能性，OpenCRISPR-1只是冰山一角，未来AI与CRISPR的结合将会更加紧密，让我们拭目以待吧。
参考链接：https://www.profluent.bio
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