【一周时讯】工业污染物与脂肪肝存在致命联系？CRISPR筛选揭示相关答案
CRISPR/Cas系统作为现代生物科学领域革命性的技术工具，其影响力涉及医学、农业、生态保护等多个领域。每周，有关CRISPR的最新研究进展和应用案例都在不断涌现，为我们的生活带来深远的影响。以下，是过去一周关于CRISPR技术的研究资讯及行业新闻的简单介绍：
一、研究资讯
（一）CRISPR筛选
1. 文章题目：A novel molecular pathway of lipid accumulation in human hepatocytes caused by PFOA and PFOS
期刊：Environment international（IF:10.3）
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.envint.2024.108962
PFOA（全氟辛酸）和PFOS（全氟辛烷磺酸）是两种难以被分解的环境污染物，广泛用于工业和消费产品。研究发现，它们与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）有关，但其分子机制尚不清楚。该研究发现了一种新的机制，在人体相关剂量（<10 μM）下，PFOA和PFOS的存在可导致肝细胞脂质积累。通过在HepG2细胞中使用 CRISPR-Cas9 基因组筛选和转录测定，研究者发现nudt7基因的表达会因PFOA和PFOS暴露而显著下调。这种下调降低了Ace-CoA水解酶的活性，导致肝细胞中脂质积累增加。这一机制可能解释了人类接触全氟辛烷磺酸与非酒精性脂肪肝之间的关联。
2. 文章题目：STING is crucial for the survival of RUNX1::RUNX1T1 leukemia cells
期刊：Leukemia（IF: 12.8）
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41375-024-02383-8
携带RUNX1::RUNX1T1 (AE)融合基因的急性髓性白血病（AML）患者虽然通常预后较好，但其中约50%的患者会在2.5年内复发，并对后续化疗产生耐药性。为了解决这个问题，研究人员通过全基因组CRISPR筛选识别出脂肪酸去饱和酶2（FADS2）是干扰素基因刺激因子（STING）抑制下游的关键因子，该因子在AE白血病细胞的死亡中起到重要作用，STING的基因和药理学抑制显著减少了AE白血病细胞的生长。在小鼠模型中，删除STING减少了白血病的发展并延长了小鼠的寿命。这些发现表明STING在AE阳性AML细胞的存活中具有重要作用，并通过CRISPR筛选揭示了FADS2在这一机制中的关键作用，说明STING是潜在的治疗靶点。
3. 文章题目：Genome-Wide CRISPR Screen Identifies KEAP1 Perturbation as a Vulnerability of ARID1A-Deficient Cells
期刊：Cancer（IF: 6.575）
原文链接：https://doi.org/10.3390/cancers16172949
ARID1A是BAF染色质重塑复合物的重要亚基，多种癌症的产生都与ARID1A的突变有关，尤其在透明细胞卵巢癌（CCOC）中。尽管ARID1A的作用显著，但针对其功能丧失的癌症治疗选择有限。该研究通过全基因组CRISPR筛选发现，KEAP1在ARID1A功能丧失的CCOC中是一个关键遗传依赖因子。对KEAP1进行干扰可以选择性抑制ARID1A-KO细胞系和原代子宫内膜上皮细胞的生长。这些发现说明KEAP1可能成为ARID1A功能丧失癌症的潜在治疗靶点。
4. 文章题目：An unbiased lncRNAs dropout CRISPR-Cas9 screen reveals RP11-350G8.5 as a novel therapeutic target for Multiple Myeloma
期刊：blood（IF: 21）
原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2023021991
该研究通过对671种长链非编码RNA（lncRNA）进行CRISPR-Cas9功能缺失筛选探索了lncRNA在多发性骨髓瘤（MM）中的作用。研究人员发现RP11-350G8.5是支持肿瘤生长并与MM患者预后不良相关的重要致癌lncRNA。抑制RP11-350G8.5的表达在体内外均显示出抗肿瘤效果，这表明它可能成为治疗多发性骨髓瘤患者的有前景的靶点，特别是有硼替佐米耐药性的患者。
5. 文章题目：Functional overlap of inborn errors of immunity and metabolism genes defines T cell metabolic vulnerabilities
期刊：Science immunology（IF: 17.6）
原文链接：https://doi.org/10.1126/sciimmunol.adh0368
Inborn errors of metabolism (IEMs) 和 inborn errors of immunity (IEIs)是复杂的孟德尔疾病，研究通过CRISPR筛选发现了两者基因在免疫和代谢功能上的显著重叠性。研究还探讨了Gfpt1在T细胞功能中的重要性以及Bcl11b在预防CD4 T细胞代谢应激中的作用。这些结果揭示了代谢与免疫的紧密联系，拓展了对这些疾病的理解，并为开发新的治疗策略提供了重要线索。
6. 文章题目：Chromatin-Focused CRISPR Screens Identify Resistance Mechanisms to Menin Inhibitors in KMT2A-Rearranged Leukaemia
期刊：Blood（IF: 21）
原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2023023644
Menin抑制剂在治疗KMT2A重排的急性髓性白血病（AML）中展现出潜力，但抗药性仍是一个挑战。该研究发现了一种独立于传统Menin-MLL靶标的抗药机制。研究揭示，非传统的Menin靶标在Menin抑制后被下调，而PRC1.1亚基的缺失（如PCGF1或BCOR）通过重新激活这些靶标（包括MYC）导致抗药性。抑制MYC或使用venetoclax可以克服PRC1.1缺失白血病细胞的抗药性。这些发现为治疗PRC1.1功能受损的AML提供了新的策略。
7. 文章题目：CRISPR screening uncovers a long-range enhancer for ONECUT1 in pancreatic differentiation and links a diabetes risk variant
期刊：bioRxiv : the preprint server for biology
原文链接：https://doi.org/10.1101/2024.04.26.591412
功能性增强子注释对于理解组织特异性转录调控和优先研究与疾病相关的非编码变体至关重要。该研究通过CRISPR干扰筛选，在人多能干细胞中发现了距离ONECUT1启动子约664 kb的一个远程增强子，该增强子对胰腺分化至关重要。删除该增强子会导致ONECUT1表达显著下降，并损害胰腺发育。同时，该增强子包含一个与2型糖尿病相关的变体(rs528350911)，破坏了GATA结合，进一步表明其在代谢疾病中的潜在作用。这项研究强调了增强子发现对于理解单基因和复杂疾病的重要性。
（二）CRISPR检测
1. 文章题目：High-Throughput and Integrated CRISPR/Cas12a-Based Molecular Diagnosis Using a Deep Learning Enabled Microfluidic System
期刊：ACS nano （IF: 15.8）
原文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c05734
CRISPR/Cas分子诊断在快速灵敏地检测病原体方面大有可为，尤其是在检测SARS-CoV-2方面。然而，有限的通量和复杂的试剂制备等挑战阻碍了其广泛应用。这项研究介绍了 mutaSCAN 系统，它在微流控多层板装置中使用 CRISPR/Cas12a 和非提取 RT-LAMP，用于高通量检测 SARS-CoV-2 变体。该系统在深度学习和自主开发试剂的辅助下，可在 30 分钟内检测出病毒，灵敏度为 250 拷贝/毫升，每轮可检测多达 96 个样本。临床测试显示，常规检测的准确率为98%，突变检测的准确率为100%，在阴性样本中没有出现假阳性。
2. 文章题目：From Lab to Home: Ultrasensitive Rapid Detection of SARS-CoV-2 with a Cascade CRISPR/Cas13a-Cas12a System Based Lateral Flow Assay
期刊：Analytical chemistry (IF: 6.7)
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.4c02726
传统的CRISPR/Cas诊断技术通常依赖核酸扩增来提高灵敏度，但这种方法耗时长且易受污染，难以用于家庭检测。该研究开发了CLEAR，一种基于CRISPR/Cas13a-Cas12a的侧流检测技术，能够直接超灵敏检测SARS-CoV-2 RNA，无需扩增。CLEAR的灵敏度可达1 aM，在临床测试中显示出100%的准确率。它成本低廉、操作简便，非常适合在家中使用，克服了传统 PCR 系统的局限性，为公共卫生，尤其是资源有限的环境提供了一种前景广阔的工具。
3. 文章题目：An accurate and convenient method for Mycoplasma pneumoniae via one-step LAMP-CRISPR/Cas12b detection platform
期刊：Frontiers in cellular and infection microbiology（IF: 4.6）
原文链接：https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1409078
肺炎支原体（MP）是儿童和青少年呼吸道感染的主要病因，需要早期准确检测以防止疫情爆发。这项研究重点介绍了一种直接检测肺炎支原体的新型CRISPR检测方法。该方法将环路介导等温扩增（LAMP）与 CRISPR/Cas12b 结合在一个一锅反应中。该检测系统在57°C下1小时内完成，每个反应的检测限度(LOD)为 33.7个拷贝，特异性达到100%。在对272份临床样本进行测试时，这种LAMP-CRISPR/Cas12b检测方法显示出了88.11%的灵敏度、100%的特异性和93.75%的总体一致性。这些结果凸显了 LAMP-CRISPR/Cas12b作为一种简单可靠的MP诊断工具的潜力，尤其是在资源有限的环境中。
二、行业新闻
1. Tome Biosciences 在 2023 年筹集了2.13亿美元，但由于基因编辑领域投资者情绪的变化，该公司正在削减业务。此外，该公司正在保留核心专长，并探索战略选择，包括潜在的销售，但没有透露员工影响或产品线变化的细节。
2. Aadi Bioscience 公司的 Fyarro 药物预计将无法通过二期实体瘤试验，导致该公司停止研究并裁员 80%。这一挫折极大地影响了该公司对Fyarro的希望，而Fyarro是该公司管线中唯一的药物，此前该公司曾对试验对患者的潜在影响表示乐观。
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3. Aldevron的最新白皮书《Next-Generation CRISPR Approaches》介绍了FDA和EMA最近批准的CRISPR疗法如何引领了细胞和基因治疗领域的创新，并详细阐述了支持CRISPR疗法全流程发展的多种制造策略及其特定要求。
4. McKesson计划通过投资近25亿美元，收购社区肿瘤复兴企业(CORE Ventures) 70%的股份，以扩展其肿瘤平台。CORE Ventures是由佛罗里达癌症专家与研究所（FCS）今年早些时候推出的业务和管理服务部门。此次交易将使CORE Ventures整合到McKesson的肿瘤网络中，旨在改善患者护理并降低整体成本，同时FCS将保持独立性。
艾迪基因专注于CRISPR技术，提供一系列高质量的基因编辑服务和体外诊断产品：CRISPR文库筛选、细胞基因编辑、单克隆筛选、CRISPR检测。致力于为CRISPR相关、基因功能研究相关、体外诊断以及治疗相关的科学研究提供最高效的技术服务。
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